Num mundo sobrenatural gótico, os papéis se invertem e a história gira sobre Nero, um jovem que trabalha na cidade de Fortuna e tem uma seita de cavaleiros sagrados que reverenciam o demônio Sparda e são liderados pelo seu líder, o vigário Sanctus. Dante projeta um ataque de morte a Sanctus, onde acaba cumprindo seu objetivo, travando mais uma batalha e assim conhecendo Nero.
Navegando por níveis massivos enquanto matam demônios, toda ênfase é colocada nos métodos usados para lidar com os inimigos e travar batalhas. Acumulando pontos bônus a partir de combates corpo-a-corpo com armas, conforme a variedade de ataques, o medidor aumenta, assim lhe dando mais poder. Com diversas missões e inimigos ao longo de sua trajetória, use todas suas habilidades e estratégias a seu favor no mundo de Devil May Cry 4.