O jogo centra-se em Dante, um caçador de demónios que usa sua força para obter vingança depois de perder a sua mãe. Dante acaba conhecendo uma mulher chamada Trish, que o leva em uma aventura para derrotar o lorde demônio Mundus, o mesmo que assassinou sua mãe e agora, o caçador acaba se tornando o pior e mais odiado inimigo dos demônios, destruindo todos que vê pela frente.
O jogador está sempre no controle de Dante, um jovem que não vê porque respeitar a sociedade ou qualquer autoridade. A história por vezes requer que se encontre itens chaves para que o jogador possa avançar, de certa maneira similar aos enigmas dos jogos Resident Evil, assim como zonas opcionais de plataformas e tarefas de exploração para encontrar um número grande de esferas extremamentes poderosas.